《末日校巴》集喜剧、勇气、冒险和神秘元素于一体。影片开头，学生们前往精灵飞球（一种用来清理环境的新型机器人）的发射现场。当科技业亿万富翁道尔顿蒙克豪斯（罗伯特席安饰）推出人工智能魔法球时，在场所有观众都消失不见了，而世界各地也发生了数千起相同的事件。学生们设法在大劫难中回到破旧的校车中，回家寻找答案，却进入了神秘荒芜的世界。学生们意识到他们必须要进行反击，并开始了一场公路旅行，踏上了寻找道尔顿蒙克豪斯的道路，并努力弄清楚家人发生了什么事情。一路上，他们面临着一系列日益严峻的挑战，从高耸的垃圾怪物到带有个人仇恨的受损球体。大家抛下个人差异和私人恩怨，组成了临时的大家庭。